Wie akkurat sind die Covid-Tests?

von Dr. Sebastian Rushworth

Eine der häufigsten Fragen, die man mir in letzter Zeit stellt, ist, wie genau ich die Covid-Tests und insbesondere die PCR-Tests finde. Zufällig wurde kürzlich in Evidence Based Medicine eine systematische Übersicht veröffentlicht, die sich mit den Covid-Tests (sowohl PCR als auch Antikörper) befasst. Daher hielt ich es für interessant, die Evidenz gemeinsam zu untersuchen. Dieser Artikel wird an manchen Stellen ein bisschen technisch und mathematisch schwer, bitte haben Sie also Geduld mit mir. Ich denke, dass es sich lohnen wird.

Lassen Sie uns zunächst verstehen, was die beiden Testtypen sind und wie sie funktionieren. Der PCR-Test (Polymerase Chain Reaction) dient zum Nachweis einer bestimmten Sequenz von Nukleotiden. Beim Nachweis von SARS-CoV-2 wird die Probe normalerweise aus dem Rachen entnommen. Nukleotide sind die Bausteine ​​von Genomen, und die Idee ist, dass, wenn Sie eine Reihe von Nukleotiden nachweisen können, die für einen bestimmten Organismus spezifisch sind, dies beweist, dass der Organismus an der Probenstelle vorhanden ist. Da die PCR darauf ausgelegt ist, Teile des Virusgenoms zu erkennen, die derzeit in Ihren Atemwegen vorhanden sind, dient sie dazu, eine derzeit aktive Infektion zu erkennen (im Gegensatz zu einer früheren Infektion).

Die PCR wiederholt eine Reihe chemischer Reaktionen immer wieder. Wenn die gesuchte Sequenz von Nukleotiden in der Probe vorhanden ist, verdoppelt sich bei jeder Wiederholung der Reaktion die Anzahl der Kopien der Sequenz, so dass immer mehr Kopien anfallen.

Wenn Sie also mit einer Kopie der gesuchten Nukleotidsequenz beginnen, haben Sie nach einem Zyklus zwei Kopien. Nach zwei Zyklen haben Sie vier Kopien. Nach drei Zyklen haben Sie acht Kopien. Nach vier Zyklen haben Sie 16 Kopien. Und so weiter. Wie Sie sehen können, bedeutet die Tatsache, dass jeder Zyklus die Anzahl der Kopien verdoppelt, dass sich die Anzahl schnell auf ein massives Niveau erhöht. Die Covid-PCR-Tests werden häufig bis zu 40 (oder manchmal sogar 45) Mal durchgeführt.

Wenn Sie mit nur einer Kopie der viralen Nukleotidsequenz in der Probe beginnen, haben Sie nach 40 Verdopplungen über 1.000.000.000.000 Kopien (das sind eintausend Milliarden Kopien). Der Grund für diesen wiederholten Verdopplungszyklus besteht darin, dass Sie, sobald Sie genügend Kopien der gesuchten Sequenz erhalten, andere Technologien verwenden können, um sie zu erkennen. Sie können der Probe beispielsweise Moleküle hinzufügen, die sichtbar leuchten, wenn genügend Kopien der Sequenz vorhanden sind. Wenn also genügend Kopien in der Probe vorhanden sind, können diese erkannt werden und Sie erhalten ein positives Ergebnis.

Die Häufigkeit, mit der Sie die PCR-Schritte durchlaufen, bevor Sie feststellen, dass sich kein Virus in der Probe befindet, wird als Zyklusschwelle bezeichnet. Die Anzahl der Zyklen, die verwendet werden, um ein positives Ergebnis zu erzielen, ist tatsächlich eine ziemlich wichtige Zahl, da sie angibt, wie viel Virus sich in der Probe befindet. Je weniger Zyklen erforderlich sind, desto mehr Viren befinden sich in der Probe. Je höher die Anzahl der Zyklen ist, desto wahrscheinlicher ist es, dass das Ergebnis falsch positiv ist, was möglicherweise auf eine geringe Menge eines inaktiven Virus in den Atemwegen oder auf eine Kontamination der Probe im Labor zurückzuführen ist. Wie ich bereits sagte, ist nach 40 Zyklen sogar eine einzelne Kopie der Virussequenz zu über tausend Milliarden Kopien geworden.

Eine Sache, die an dieser Stelle wichtig ist, ist zu verstehen, dass die PCR nur Sequenzen des viralen Genoms erkennt, nicht ganze Viruspartikel nachweisen kann und daher nicht sagen kann, ob es sich bei dem gefundenen Virus um ein lebendes Virus handelt oder nur nicht infektiöse Fragmente des viralen Genoms. Wenn Sie einen positiven PCR-Test erhalten und sicher sein möchten, dass das, was Sie finden, wirklich positiv ist, müssen Sie eine Viruskultur durchführen. Dies bedeutet, dass Sie die Probe entnehmen, sie in eine Petrischale zu den Atmungszellen geben und prüfen, ob Sie diese Zellen dazu bringen können, neue Viruspartikel zu produzieren. Wenn ja, dann wissen Sie, dass Sie ein wirklich positives Ergebnis haben. Aus diesem Grund wird die Viruskultur als „Goldstandard“ -Methode zur Diagnose von Virusinfektionen angesehen. Diese Methode wird jedoch in der klinischen Praxis selten angewendet, was bedeutet, dass in der Realität eine Diagnose häufig ausschließlich auf der Grundlage des PCR-Tests gestellt wird. Eine systematische Überprüfung der Fähigkeit, lebende Viren nach einem positiven PCR-Test zu kultivieren, ergab, dass die Wahrscheinlichkeit eines falsch positiven Ergebnisses mit jedem weiteren Zyklus nach 24 Zyklen enorm anstieg. Nach 35 Zyklen konnte keine der in dieser Überprüfung enthaltenen Studien ein lebendes Virus kultivieren.

In den meisten klinischen Situationen (einschließlich derjenigen, in denen ich arbeite) wird dem Arzt lediglich ein positives oder negatives Ergebnis zur Verfügung gestellt. Die Anzahl der Zyklen, mit denen das positive Ergebnis erzielt wird, wird nicht erwähnt. Dies ist ein Problem, da klar ist, dass ein positives Ergebnis nach 40 Zyklen mit ziemlicher Sicherheit falsch positiv ist, während ein positives Ergebnis nach 20 Zyklen höchstwahrscheinlich ein wahres Positiv ist. Ohne Informationen über die Anzahl der Zyklen müssen Sie davon ausgehen, dass der vor Ihnen sitzende Patient Covid hat und ansteckend ist, mit allen nachfolgenden Konsequenzen, die sich daraus ergeben.

Der Antikörpertest

Wie auch immer, genug vom PCR-Test für jetzt. Der andere Haupttesttyp ist der Antikörpertest. Hier wird die Probe üblicherweise aus dem Blutstrom entnommen. Es gibt fünf verschiedene Arten von Antikörpern, aber die meisten Antikörpertests suchen nur nach einem Antikörpertyp, IgG, dem häufigsten Typ. Im Allgemeinen dauert es ein oder zwei Wochen, nachdem eine Person infiziert wurde, bevor sie anfängt, IgG zu produzieren, und bei Covid sind Sie im Allgemeinen nur etwa eine Woche lang infektiös, nachdem Sie Symptome haben. Daher sind Antikörpertests nicht darauf ausgelegt, gegenwärtig aktive Infektionen zu finden. Stattdessen soll festgestellt werden, ob Sie in der Vergangenheit eine Infektion hatten.

Eine übliche Methode, die für Antikörpertests verwendet wird, ist der ELISA (Enzyme Linked Immunosorbent Assay). Bei dieser Methode haben Sie eine Platte, auf der Sie das Antigen fixiert haben, an das sich der gesuchte Antikörper binden kann (Antikörper binden sich an Antigene – Antigen steht für „Antikörpergenerator“ und es ist im Grunde die molekulare Struktur, an die sich ein bestimmter Antikörper bindet).

Anschließend fügen Sie die Blutprobe, die Sie untersuchen möchten, zur Schale hinzu. An diesem Punkt binden die Antikörper in der Probe an die Antigene (vorausgesetzt, die Antikörper, die Sie finden möchten, sind tatsächlich in der Probe vorhanden). Danach waschen Sie die Schale, damit alle anderen Antikörper in der Probe, nach denen Sie nicht aktiv suchen, abgewaschen werden (da kein Antigen vorhanden ist, an das sie binden können).

Als Nächstes fügen Sie ein Signalmolekül hinzu, das an Antikörper binden kann und das die Farbe ändern kann, wenn es einem bestimmten Enzym ausgesetzt wird. Sie waschen dann die Schale erneut. Wenn keine Antikörper an der Schale haften, an die sich dieses Molekül binden kann, wird es abgewaschen. Wenn die gesuchten Antikörper in der Blutprobe vorhanden waren, haften sie am Antigen auf der Platte, und dieses neue Molekül haftet wiederum an ihnen.

Schließlich fügen Sie ein Enzym hinzu, das die Farbe des Signalmoleküls ändert. Wenn das Signalmolekül im vorherigen Schritt nicht abgewaschen wurde, ändert sich die Farbe der Platte und der Antikörpertest ist positiv.

Sensitivität und Spezifität

Neben dem Verständnis der Funktionsweise der Tests müssen wir auch zwei wichtige Begriffe verstehen, bevor wir uns mit den Details der jüngsten systematischen Überprüfung befassen. Diese Begriffe sind Sensitivität und Spezifität und für alle in der Medizin verwendeten diagnostischen Tests von entscheidender Bedeutung, da sie Aufschluss darüber geben, wie gut ein Test ist.

Die Empfindlichkeit ist die Wahrscheinlichkeit, dass eine Krankheit erkannt wird, wenn die Person tatsächlich an der Krankheit leidet. So erkennt beispielsweise ein Test auf Brustkrebs mit einer Empfindlichkeit von 90% in 90% der Fälle Brustkrebs. Neun von zehn Patientinnen mit Brustkrebs wird korrekt mitgeteilt, dass sie an der Krankheit leiden. Einer von zehn wird fälschlicherweise mitgeteilt, dass sie nicht an der Krankheit leidet, obwohl sie dies tut.

Die Spezifität ist das Gegenteil von Empfindlichkeit. Es ist die Wahrscheinlichkeit, dass einer Person, die die Krankheit nicht hat, mitgeteilt wird, dass sie die Krankheit nicht hat. Eine Spezifität von 90% für unseren imaginären Brustkrebstest bedeutet also, dass neun von zehn Personen, die keinen Brustkrebs haben, korrekt mitgeteilt werden, dass sie keinen Brustkrebs haben. Einer von zehn Personen, die keinen Brustkrebs haben, wird fälschlicherweise mitgeteilt, dass sie diesen haben.

Anders ausgedrückt, Empfindlichkeit ist die Fähigkeit eines Tests, echte Positive zu erkennen. Die Spezifität ist die Fähigkeit eines Tests, die Erzeugung falsch positiver Ergebnisse zu vermeiden. Ein perfekter Test hat eine Sensitivität und Spezifität von 100%, was bedeutet, dass er jeden erfasst, der an der Krankheit leidet, und niemandem sagt, dass er an der Krankheit leidet, wenn er dies nicht tut. Ein solcher Test existiert nicht. Im Allgemeinen stehen Sensitivität und Spezifität in Konflikt miteinander – wenn Sie die eine nach oben drücken, sinkt die andere.

Wenn ich einfach jedem, der mir begegnet, sagen würde, dass er Brustkrebs habe, wäre meine Empfindlichkeit für die Erkennung von Brustkrebs 100%, weil ich keinen einzigen Fall verpassen würde, aber meine Spezifität wäre 0%, weil jeder einzelnen Person, die keinen Brustkrebs hat, gesagt würde, dass sie ihn habe. Wenn Sie also einen Test entwerfen, müssen Sie entscheiden, ob Sie die Sensitivität oder Spezifität maximieren möchten. Wenn Sie einen Covid-PCR-Test mit einem Zyklusschwellenwert von 40 entwerfen, streben Sie eine maximale Sensitivität an – die Wahrscheinlichkeit, einen Fall zu verpassen, wird minimiert, aber Sie erhalten viel mehr falsch positive Ergebnisse, als wenn Sie den Schwellenwert auf 30 festlegen.

Die aktuelle Situation

Ok, jetzt, da wir wissen, was ein PCR-Test ist und was ein Antikörpertest ist, und Sensitivität und Spezifität verstehen, können wir mit der jüngsten systematischen Überprüfung fortfahren. Die Überprüfung umfasste 38 Studien zu PCR-Tests (und LAMP-Tests, eine alternative Technik, die der PCR ähnlich ist). Die Gesamtsensitivität für PCR / LAMP lag in den verschiedenen Studien zwischen 75% und 100%, während die Gesamtspezifität zwischen 88% und 100% lag. 16 Studien mit insgesamt 3.818 Patienten konnten zusammengefasst werden, um eine genauere Abschätzung der Sensitivität zu erhalten. In der gepoolten Analyse wurde eine Empfindlichkeit von 88% bestimmt. Es war nicht möglich, einen gepoolten Spezifitätswert zu bestimmen, da es sich bei den in die gepoolte Analyse einbezogenen Studien um alle Personen handelte, von denen bereits mit absoluter Sicherheit bekannt war, dass sie mit Covid infiziert sind.

Die Überprüfung umfasste 25 Studien mit Antikörpertests, von denen jedoch nur zehn (mit insgesamt 757 Patienten) genügend Daten lieferten, um die Sensitivität berechnen zu können. Die Empfindlichkeit der Antikörpertests variierte von 18% bis 96%. 12 Studien lieferten genügend Informationen, um die Spezifität bestimmen zu können, und in diesen variierten sie zwischen 89% und 96%.

Ok, es könnte schwierig sein zu verstehen, was diese Zahlen in der Praxis bedeuten, also werden wir ein bisschen mit ihnen herumspielen, um dies zu klären, und ich werde mich in dieser abschließenden Diskussion auf den PCR-Test konzentrieren. Denn das ist es, was einen Großteil der Hysterie um Covid erzeugt. Wie bereits erwähnt, scheint die Sensitivität des PCR-Tests bei 88% zu liegen. Ein guter Wert für die Spezifität ist schwieriger zu bestimmen, liegt jedoch irgendwo zwischen 88% und 100%. Wenn wir also eine Spezifität von 94% (auf halbem Weg zwischen den beiden Werten) annehmen, sind wir wahrscheinlich nicht weit entfernt.

Nehmen wir an, die Krankheit breitet sich in der Bevölkerung aus und jeder zehnte Mensch ist gleichzeitig infiziert. Wenn wir 1.000 Personen nach dem Zufallsprinzip testen, bedeutet dies, dass 100 dieser Personen tatsächlich Covid haben, 900 jedoch nicht. Von den 100, die Covid haben, wird der Test 88 erfolgreich erkennen. Von den 900, die kein Covid haben, wird der Test 846 Leuten korrekterweise sagen, dass sie kein Covid haben, aber er wird auch 54 gesunden Menschen sagen, dass sie Covid haben. Insgesamt wird 142 von 1.000 Menschen mitgeteilt, dass sie Covid haben. Von diesen 142 Menschen haben 62% tatsächlich die Krankheit und 38% nicht.

Das ist nicht gut. Vier von zehn Personen, die ein positives Testergebnis erhalten, haben kein Covid, selbst in einer Situation, in der die Krankheit so häufig ist, dass 10% der getesteten Personen tatsächlich an der Krankheit leiden.

Leider wird es schlimmer. Nehmen wir an, die Krankheit beginnt zu schwinden, und jetzt hat nur einer von hundert getesteten Personen tatsächlich Covid. Wenn wir 1.000 Personen testen, bedeutet dies, dass zehn wirklich Covid haben, 990 nicht. Von den zehn, die Covid haben, wird neun Leuten richtigerweise gesagt, dass sie es haben. Von den 990, die es nicht haben, wird 931 Personen korrekterweise mitgeteilt, dass sie es nicht haben, während 59 Personen fälschlicherweise mitgeteilt wird, dass sie die Krankheit haben. Insgesamt wird also 68 Menschen mitgeteilt, dass sie Covid haben. Aber nur 9 von 68 werden tatsächlich die Krankheit haben. Anders ausgedrückt: In einer Situation, in der nur 1% der getesteten Bevölkerung an der Krankheit leidet, sind 87% der positiven Ergebnisse falsch positiv.

Es gibt noch eine andere Sache, die es meiner Meinung nach wert ist, beachtet zu werden. Wenn einer von zehn getesteten Personen an der Krankheit leidet, erhalten Sie 142 positive Ergebnisse pro 1000 getesteten Personen. Aber wenn einer von hundert an der Krankheit leidet, erhalten Sie 68 positive Ergebnisse. Obwohl die tatsächliche Prävalenz der Krankheit um den Faktor zehn gesunken ist, hat sich die Prävalenz der PCR-positiven Ergebnisse nur um die Hälfte verringert. Wenn Sie sich also nur die PCR-Ergebnisse ansehen und davon ausgehen, dass dies ein genaues Spiegelbild der Prävalenz der Krankheit in der Bevölkerung ist, werden Sie getäuscht, da die Krankheit weitaus verbreiteter zu sein scheint als sie ist.

Lassen Sie uns ein letztes Gedankenexperiment durchführen, um dies zu veranschaulichen. Angenommen, die Krankheit ist jetzt sehr selten, und nur einer von tausend getesteten Menschen hat tatsächlich Covid. Wenn Sie 1.000 Personen testen, erhalten Sie 61 positive Ergebnisse zurück. Von diesen wird einer tatsächlich positiv sein, und 60 werden falsch-positiv sein. Obwohl die Prävalenz wahrer Krankheiten erneut um den Faktor zehn gesunken ist, hat sich die Anzahl der positiven Ergebnisse nur geringfügig von 68 auf 61 verringert (von denen 60 falsch positiv sind!). Wenn Sie sich also nur positive PCR-Tests ansehen, können Sie leicht davon überzeugt sein, dass die Krankheit in der Bevölkerung weiterhin ungefähr so ​​häufig auftritt, selbst wenn sie von einem von hundert Menschen auf nur einen von tausend Menschen übergeht. Je seltener die Krankheit in der Realität auftritt, desto unwahrscheinlicher ist es, dass Sie einen Unterschied in der Anzahl der Tests feststellen, die positive Ergebnisse liefern.

Ich möchte dies noch einmal auf eine etwas andere Art und Weise wiederholen, um sicherzustellen, dass die Botschaft ankommt. Da die Krankheit um den Faktor 100 enorm abnimmt, von einem von zehn auf einen von tausend getesteten Menschen, gibt es kaum mehr als eine Halbierung der PCR-positiven Ergebnisse von 142 auf 61. Eine enorme Verringerung der realen Infektionen führt also nur zu einer geringen Verringerung der PCR-bestätigten „Fälle“. Tatsächlich könnte die Krankheit vom Erdboden verschwinden, und Sie würden immer noch 60 positive Ergebnisse für jeweils 1.000 durchgeführte Tests erhalten! Der gleiche Trend ist auch dann zu beobachten, wenn der PCR-Test eine viel bessere Spezifität aufweisen würde, als wir hier schätzen, beispielsweise 99%. Hier ist eine kurze Illustration, da ich Sie nicht mit zu vielen weiteren Zahlen ermüden möchte.

• Wenn einer von zehn an der Krankheit leidet und Sie 1.000 Personen testen, erhalten Sie 97 positive Ergebnisse zurück, von denen 88 wahr-positiv und 9 falsch-positiv sind.
• Wenn einer von 100 an der Krankheit leidet, erhalten Sie 19 positive Ergebnisse zurück, von denen 9 wahr-positiv und zehn falsch-positiv sind.
• Wenn einer von 1.000 an der Krankheit leidet, erhalten Sie 12 positive Ergebnisse zurück, von denen 11 falsch positiv sind.

Selbst wenn der Test eine sehr hohe Spezifität von 99% aufweist und das Virus nicht mehr bei Pandemien in der Bevölkerung vorhanden ist und auf endemischere Werte abfällt, gelangen Sie schnell zu einem Punkt, an dem die meisten positiven Ergebnisse falsch positiv sind und wo die Krankheit viel häufiger zu sein scheint als sie wirklich ist.

Wie Sie sehen können, je seltener die Krankheit in der Realität auftritt, desto wahrscheinlicher ist es, dass der Test ein falsch-positives Ergebnis liefert und desto weniger nützlich ist der Test als Methode, um herauszufinden, wer tatsächlich Covid hat. Und je weniger verbreitet die Krankheit ist, desto verbreiteter scheint sie in Bezug auf die Realität zu sein. Wenn Entscheidungen über Covid weiterhin weitgehend auf der Grundlage der PCR-Tests getroffen werden, können wir die Pandemie möglicherweise niemals für beendet erklären!

Und das, meine Damen und Herren, ist der Grund, warum PCR-positive Fälle ein sehr schlechter Indikator dafür sind, wie häufig Covid in der Bevölkerung vorkommt, und warum wir Entscheidungen stattdessen auf die Häufigkeit von Krankenhausaufenthalten, die Situation auf Intensivstationen und auf Todesfälle stützen sollten. Wenn wir uns nur die PCR-Tests ansehen, werden wir weiterhin glauben, dass die Krankheit in der Bevölkerung auf unbestimmte Zeit verbreitet ist, auch wenn sie in der Realität immer seltener vorkommt. Vorausgesetzt, die Testrate steigt nicht an. Wenn wir dieses inhärente Problem in Sachen Genauigkeit mit einer massiven Erhöhung von Tests kombinieren (wie es in den meisten Ländern im Verlauf der Pandemie geschehen ist), können wir den Eindruck einer Krankheit erwecken, die sich weiterhin wild in der Bevölkerung ausbreitet, auch wenn dies nicht der Fall ist.

Vielleicht interessiert Sie auch mein Artikel darüber, wie tödlich Covid tatsächlich ist, oder wenn Sie sich eingehender mit den durch Tests verursachten Problemen befassen möchten, könnte Sie mein Artikel über das Brustkrebs-Screening interessieren.

Ich werde in den kommenden Monaten eine Menge neuer wissenschaftlich gestützter Inhalte veröffentlichen, darunter:

• Analyse der Vorteile und Risiken aller gängigen Nahrungsergänzungsmittel und Medikamente.
• Die Schlüssel zu einem längeren, gesünderen Leben (möglicherweise ganz anders als Sie es vielleicht gehört haben).
• Eine langfristige Nachverfolgung der gesundheitlichen Folgen der Covid-Pandemie und des globalen Lockdowns.

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